Il gioco è ambientato nel 2029, due anni dopo gli eventi di Human Revolution e il famigerato incidente a Panchaea che ha causato a morte di milioni di persone per mano di coloro che avevano installato i potenziamenti. Questo evento ha creato un enorme divario tra chi ha potenziamenti, e coloro che non ne hanno. In questo devastante tumulto esistono varie fazioni che cercano di manipolare l'umanità distorcendo l'opinione pubblica sul tema dei potenziamenti per promuovere il proprio disegno e nascondere la verità su ciò che è realmente accaduto. Quando il caos sociale e politico raggiunge il culmine, l'agente anti-terrorismo super-potenziato Adam Jensen rientra in azione. Rafforzato da nuovissimi potenziamenti che aumentano il suo formidabile, arsenale strategico, Jensen visiterà diverse nuove location per scoprire le verità nascoste sotto nuovi complotti e cospirazioni.

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